NR. 1/2003

get MSIE 4.x or better from www.microsoft.com/ie

Zmiany molekularne w zwyrodnieniu barwnikowym siatkówki, mutacje genu peryferyny

Zmiany molekularne w zwyrodnieniu barwnikowym siatkówki, mutacje genu peryferyny

Ewa Brzeziańska1, Małgorzata Zdzieszyńska2,
Roman Goś2, Andrzej Lewiński1

1Zakład Tyreologii Instytutu Endokrynologii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński
2Klinika Okulistyki i Rehabilitacji Wzrokowej
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: prof. dr hab. med. Roman Goś

Summary: The molecular mechanisms of retinitis pigmentosa focused on mutations in peripherin gene and their effects on phenotypes are described. The importance of molecular studies on disease course is pointed out.
Key words:   retinitis pigmentosa, molecular genetics, peripherin gene, mutations.


Wprowadzenie
Istnieje bardzo wiele przyczyn zaburzeń procesu widzenia, w tym także genetycznych. W 1857 r. Donders jako pierwszy użył nazwy retinitis pigmentosa, określając tym terminem jedną z form zwyrodnienia siatkówki, wywołaną bliżej nieokreślonym procesem zapalnym (20). Nazwa ta budziła wiele kontrowersji, ponieważ nie znano przyczyn tej choroby. W 1858 r. van Graefe zwrócił uwagę na dziedziczny charakter tego schorzenia. W 1916 r. Leber wskazał, że pierwotne uszkodzenie lokalizuje się w nabłonku barwnikowym siatkówki, i sklasyfikował retinitis pigmentosa (RP) jako jeden z objawów zwyrodnienia tapetoretinalnego (ang. tapetoretinal degeneration) (20). Dopiero dzięki badaniom Humphriesa i Dryi (21,22,23,37), opierającym się na molekularnych metodach analizy polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP) i metodzie genu kandydata, osiągnięto znaczny postęp w działaniach, których celem było poznanie retinitis pigmentosa. Zauważono, że marker genetyczny, określony przez Humphriesa (37), jest sprzężony z ramieniem długim chromosomu 3. (3q), w którym pośród innych loci genowych znajduje się locus dla genu kodującego rodopsynę (RHO).
Dowiedziono także, że zwyrodnienie siatkówki uwarunkowane genetycznie może być związane z nieprawidłową ekspresją wielu genów, czopki i pręciki są bowiem wysoce wyspecjalizowanymi komórkami posiadającymi kompleksy białkowe umożliwiające im wychwytywanie fotonów światła i tworzenie fizjologicznych bodźców wzrokowych przesyłanych do ośrodków korowych (1).
Do tej pory poznano już specyficzne geny czynne tylko w pręcikach i czopkach, w tym geny dla barwników wzrokowych, białka G, cyklicznego GMP, a ponadto specyficznych form kinaz i białek kanałów jonowych zaangażowanych w wymianę sodowo-wapniową. Defekty tych genów uszkadzają warstwę barwnikową siatkówki, nie ulegając ekspresji w komórkach innych tkanek i narządów.

Heterogenność kliniczna i genetyczna barwnikowego zwyrodnienia siatkówki
Dotychczasowe badania potwierdziły dużą heterogenność genetyczną i kliniczną retinitis pigmentosa. Z tego względu mówimy o grupie chorób o różnej etiologii. Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki może występować w postaci izolowanej (bez innych objawów towarzyszących) lub jako składowa zespołów takich jak: zespół Ushera typu I i II, Alstroma, Refsuma, Bardeta-Biedla, Laurence'a-Moona, Cockayne'a i Seniora-Lokena, dystrofii miotonicznej czy ataksji Friedreicha (58). Postacie izolowane i zespołowe mogą dziedziczyć się w sposób autosomalny recesywny (arRP), autosomalny dominujący (adRP), sprzężony z chromosomem X (XRP) oraz jako cechy dwugeniczne lub na zasadzie dziedziczenia mitochondrialnego (zespół Kearnsa-Sayre'a) (58,68). Formy sprzężone z chromosomem X mogą być recesywne, pośrednie lub dominujące. Wyodrębnia się także przypadki sporadyczne, bez określenia występowania RP w wywiadzie rodzinnym. Postacie o jednakowym typie dziedziczenia są wewnętrznie heterogenne, co jest związane z tym, że zwyrodnienie barwnikowe siatkówki może być wywołane przez mutacje kilku genów. Udział poszczególnych form dziedziczenia różni się w poszczególnych populacjach, ale przyjmuje się, że adRP występuje w blisko 15-26% przypadków, rRP w 12-21%, XRP w 2-17%, podczas gdy przypadki sporadyczne stanowią 41-50% (51). Częstość tej genopatii w Polsce nie jest dokładnie znana, w USA jej przeciętną wartość określa się na 1: 3500 (21).
Obraz kliniczny RP jest zależny od typu dziedziczenia oraz rodzaju mutacji (10,25,26). Na typowy obraz kliniczny składają się: ślepota zmierzchowa, postępujące zwężenie pola widzenia, na dnie oczu zmiany barwnikowe przypominające ciałka kostne, zwężenie naczyń oraz zblednięcie tarcz nerwów wzrokowych. Przy istnieniu wyraźnych objawów klinicznych RP brak zwykle odpowiedzi elektrycznej siatkówki w badaniu elektroretinograficznym, czasem istnieje jedynie śladowa funkcja czopków. Zaburzenia dotyczą czynności skotopowej i fotopowej. U dzieci z adRP z pełną penetracją genu ERG wykazuje obniżenie amplitudy i wydłużenie czasu kulminacji fali b pręcikowej odpowiedzi przy prawidłowej lub nieznacznie obniżonej amplitudzie i nieprawidłowym czasie kulminacji odpowiedzi czopkowej. W arRP i w formie sprzężonej z płcią odpowiedź pręcikowa, jeśli jest oznaczalna, wykazuje przesunięcie w czasie, a odpowiedź czopkowa oprócz znamiennego wydłużenia czasu kulminacji fali b ma znacznie obniżoną amplitudę. Amplituda fali a w warunkach adaptacji skotopowej jest zredukowana we wszystkich typach RP. EOG w RP jest patologiczny. Brak jest zgodności między autorami w kwestii, czy wcześniejsze są zmiany w EOG, czy w ERG (74,34). W badaniu pola widzenia w początkowym okresie choroby obserwuje się mroczki pierścieniowate. Pole widzenia stopniowo zwęża się od obwodu do widzenia lunetowatego (93,94). Krzywa adaptacji do ciemności ma zwykle, szczególnie w postaci autosomalnej recesywnej, charakter jednofazowy z podwyższonym progiem końcowym. Badania biochemiczne krwi wykazują zaburzenia gospodarki tłuszczowej z obniżeniem poziomu tłuszczów całkowitych i beta-lipoproteidów. W surowicy chorych stwierdza się obecność czynnika reumatoidalnego oraz podwyższony poziom IgM i IgG (93,94). Większość chorych z dziedziczeniem autosomalnym dominującym zachowuje stosunkowo dobre widzenie środkowe do około 50. roku życia. Przy dziedziczeniu autosomalnym recesywnym i sprzężonym z chromosomem X obniżenie ostrości wzroku do 5/50 i więcej następuje zwykle przed 30. rokiem życia. Oprócz postaci typowej klinicznie wyróżnia się postacie atypowe: zwyrodnienie barwnikowe siatkówki bez barwnika, sektorowe czy jednostronne (70). RP bez barwnika stanowi wczesną formę typowego zwyrodnienia barwnikowego, z pojawieniem się charakterystycznych zmian barwnikowych w późniejszym okresie choroby (70). Podobnie jak w klasycznej postaci RP bez barwnika może być dziedziczona w sposób dominujący lub recesywny, przy czym u członków tej samej rodziny może występować postać z barwnikiem lub bez barwnika (94).
Zwyrodnienie barwnikowe sektorowe występuje zazwyczaj obustronnie symetrycznie w dolnych częściach siatkówki, obejmując najczęściej kwadranty nosowe (48). Postać ta dziedziczy się najczęściej w sposób autosomalny dominujący.
Znaczna heterogenność genetyczna (tab. I) i kliniczna retinitis pigmentosa była powodem wydzielenia grupy chorób zwyrodnieniowych siatkówki o różnej etiologii (58,94).
W postaci autosomalnej recesywnej retinitis pigmentosa (arRP) chorują wyłącznie homozygoty. ArRP charakteryzuje się najcięższym przebiegiem. Analiza sprzężeń z markerami genetycznymi wykazała niealleliczną genetyczną heterogenność wśród członków badanych rodzin (86). Heterozygotyczni nosiciele mutacji mają prawidłowe wyniki badań oftalmologicznych i łagodny przebieg choroby, jednak typowe zmiany na dnie oka mogą rozwinąć się również u heterozygot na skutek przebytej odry (66,76). Uważa się, że w patogenezie arRP może uczestniczyć 11-41 różnych mutacji i postać ta jest związana z 2-3 loci genów rodopsyny (RHO).
U homozygot i heterozygot opisano występowanie mutacji nonsensownych oraz mutacji zerowych (typu null) w genie RHO (76) oraz mutacje w genie podjednostki beta cGMP fosfodiesterazy (PDEB). Badania przeprowadzone w ostatnich kilku latach wykazały, że genami kandydatami są również geny: RGS16, CRB1 czy PDC (9,87). Mutacje w genie CRB1 (1q31-32), kodującym białko uczestniczące w interakcji międzykomórkowej i utrzymaniu polarności komórek w siatkówce, powodują wystąpienie arRP o ciężkim przebiegu (18). Analiza genu RGS16 u chorych z arRP wykazała natomiast brak mutacji w sekwencjach kodujących u homozygot, przy jednoczesnym występowaniu polimorfizmu w intronie 3 genu (9). Opisano także postacie arRP spowodowane homozygotycznymi mutacjami w genie ABCR, jak wiadomo - związanym z fenotypem Stargardta (63,77).
Badania Thompsona i wsp. (81) ujawniły istnienie kolejnego genu kandydata, związanego z postacią arRP, genu RPE65, kodującego białko nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelium RPE) (tab. I). Białko to związane jest z metabolizmem siatkówki, głównie z fagocytozą zewnętrznych segmentów komórek światłoczułych (retinoid visual cycle and photoreceptor outer segment disc phagocytosis and recycling) (36). Mutacje genu RPE65 są odpowiedzialne za blisko 2% przypadków arRP (69).
Oprócz nieallelicznej genetycznej heterogenności wśród członków rodzin z arRP obserwuje się również różnorodność podtypów klinicznych (24,51):
1.    dystrofię czopkowo-pręcikową (ang. cone-rod dystrophy), z objawami pojawiającymi się około 7. roku życia w postaci zajęcia plamki i obniżenia ostrości wzroku,
2.    ślepotę zmierzchową około 7. roku życia, o wczesnym początku i ciężkim przebiegu,
3.    ślepotę zmierzchową około 17. roku życia, o późniejszym początku i łagodnym przebiegu,
4.    postać starczą (ślepota zmierzchowa, około 50. roku życia).

Postać retinitis pigmentosa sprzężona z chromosomem X (XLRP) dziedziczy się w sposób recesywny (XrRP) lub dominujący (XdRP). W przypadku postaci recesywnej sprzężonej z chromosomem X chorują zasadniczo mężczyźni homozygotyczni. Heterozygotyczne kobiety nosicielki mogą mieć część objawów choroby lub je wszystkie. Chorzy mężczyźni mają typowe zmiany na dnie oka. Za formę XrRP odpowiadają w blisko 10-26% przypadków mutacje typu insercja lub zmiany sensu w genie RP2 (tab. I) (67). Zmapowano go w rejonie w rejonie Xp11.3-11.4, gdzie mieści się gen dla choroby Norriego i wrodzonej niepostępującej ślepoty zmierzchowej (67). Fenotypowo postać XrRP, związana z mutacjami w genie RP2, manifestuje się w pierwszym etapie upośledzeniem funkcji czopków, a następnie upośledzeniem funkcji pręcików.
Klinicznie obserwuje się zmiany dna oka w obszarze od pęczka plamkowo-tarczowego do równika. Obecny jest tzw. mroczek obwodowy. W bardzo zaawansowanej formie zmiany te prowadzą do zaników siatkówkowo-naczyniówkowych (51,84). Heterozygotyczne kobiety wykazują natomiast regionalne dysfunkcje siatkówki różnego stopnia. Mutacje genu RP2 odpowiedzialne są za tzw. kliniczny typ I XrRP, charakteryzujący się wczesnym początkiem objawów (średnio po upływie 3,5 lat życia), wysoką krótkowzrocznością i ślepotą zmierzchową około 15. roku życia (58).
Kolejny gen zaangażowany w rozwój XrRP to gen RP3 (tab. I), którego mutacje występują u ok. 56-90% rodzin z XrRP i dotyczą pręcików (51). Gen ten zmapowany został w dystalnej części krótkiego ramienia chromosomu X (Xp21) (66). Zaobserwowano fenotypowe różnice u pacjentów cierpiących na XrRP z mutacjami w genie RP2 i RP3. U heterozygotycznych kobiet - nosicielek genu RP3 ujawnia się obecność błyszczącego metalicznie, złotawego odblasku wokół plamki, bez upośledzenia widzenia. Klinicznie jest to tzw. typ II XrRP, z później zaczynającą się ślepotą zmierzchową i niską krótkowzrocznością (51).
Inne genotypy XLRP
Często u rodzin z XLRP nie można wykryć sprzężeń z konkretnymi loci (RP2, RP3). Analiza sprzężeń wykazała istnienie innych loci skorelowanych z XLRP o heterogennym obrazie klinicznym w rejonach Xp21 i Xp22 (RP6, RP15). Nie określono liczby loci RP w tym regionie, aczkolwiek badania przeprowadzone w Europie wykazały obecność zmutowanego genu RPGR (Xp21.1) u około 20% chorych z retinis pigmentosa o genotypie RP3 (38). Znane są badania, w których zaobserwowano znacznie wyższą częstość mutacji tego genu (31,88,89). Postuluje się również, że w rejonie Xp21 i Xp11.3-11.23 może występować alleliczna heterogenność RP3 (8).
Postać autosomalnie dominująca retinitis pigmentosa (adRP) występuje u heterozygotycznych pacjentów obu płci. Jest to postać klinicznie i genetycznie heterogenna, wykazująca stosunkowo najlepsze rokowania co do zachowania widzenia. Klinicznie wyróżnia się następujące typy:
1.    Typ I o przebiegu ciężkim (typ D), o zmianach rozsianych (10-25% przypadków). W ciągu 10 lat od wystąpienia pierwszych objawów dochodzi do objęcia plamki procesem chorobowym.
2.    Typ II o przebiegu łagodnym (typ R), o zmianach regionalnych (75-90% przypadków). Zajęcie plamki występuje po ponad 20 latach od wystąpienia choroby (58).
Udowodniono, że za postać adRP odpowiedzialne są głównie mutacje w genie RP1, który zmapowano w regionie 3q12 oraz w genie RHO położonym w regionie 3q21-24 (21,22). Są jednak dowody, że za wystąpienie adRP odpowiedzialnych jest co najmniej 5 różnych somatycznych genów (tab. I), wśród nich najdokładniej poznano gen dla rodopsyny i peryferyny (21,22,25-27,29).
Ludzki gen dla rodopsyny, będącej barwnikiem pręcików, został wyizolowany w 1984 r. i określono jego skład molekularny (71). Został on zmapowany na długim ramieniu 3 chromosomu (3q) (40).
Gen dla peryferyny - receptora transmembranowego - zlokalizowany został w ramieniu krótkim chromosomu 6 (6p) (45). Pozostałe geny związane z adRP zostały zmapowane na określonych regionach chromosomów: 3, 6, 7, 8 (10,11,40) oraz 9, 11 i 17 (tab. I). W przypadku chromosomu 3 chodzi o inne loci, niezależne od genu rodopsyny. Tak znaczna genetyczna heterogenność tej postaci przyczyniła się do jej najlepszego zbadania i wyodrębnienia wielu genotypów (58). Wykryto szereg mutacji w białkach strukturalnych i funkcjonalnych, specyficznie występujących w fotoreceptorach. Mutacje typu delecja w genie APIL1 (17p31), kodującym specyficzne białko komórek pręcikowych, doprowadzają do wystąpienia retinopatii i dystrofii czopków i pręcików (79). Dzięki analizie sprzężeń zlokalizowano także gen dla enzymu dehydrogenazy inozyno-5'-monofosforanu (IMPDH1) (7q31-32) odgrywającego istotną rolę w metabolizmie nukleotydów w obrębie fotoreceptorów. Substytucje w wysoce konserwatywnych miejscach tego genu korelują z adRP (RP10) (11). Ostatnie badania ujawniły także występowanie mutacji w czynnikach uczestniczących w procesie dojrzewania pre-mRNA (geny: PRPF 31, PRPC 8 zlokalizowane odpowiednio: 19q13.3, 17p13.1) czy czynnikach transkrypcyjnych (CRX) (19q13.4). Produkt genu CRX odgrywa ważną rolę we wczesnym rozwoju fotoreceptorów, a także w ich prawidłowym funkcjonowaniu (79). Sugeruje się, że mutacje powodujące zmiany w procesie dojrzewania pre-mRNA to nowy mechanizm prowadzący do zwyrodnienia fotoreceptorów (16,90).
Genotyp RP1 pokrywa się klinicznie z typem D o całkowitej penetracji. Heterogenność genotypu RP1 wynika z różnorodności mutacji tego genu.
Przyjmuje się, że mutacje genu RHO mogą mieć postać:
1.    Mutacji nonsensownych na końcu C cząsteczki rodopsyny w kodonie 344. Mutacja ta przebiega bezobjawowo u ludzi młodych, powodując mały spadek aktywności pręcików i spadek poziomu rodopsyny, przy zachowaniu prawidłowej ich funkcji.
2.    Mutacji typu Arg-135-Leu, Arg-135-Trp, występujących na granicy segmentu transmembranowego rodopsyny. Wywołują one upośledzenie funkcji pręcików i słupków na tle braku rodopsyny.
3.    Mutacji typu Thr-58-Arg, Thr-17-Met, powodujących upośledzenie funkcji pręcików i czopków głównie w dolnych obszarach siatkówki.
4.    Mutacje w regionach konserwatywnych (np. w kodonie 296.), w miejscach przyczepu 11-cis retinalu. Fenotypowo jest to postać o ciężkim przebiegu, z wczesnym początkiem i zaćmą w 3. dekadzie życia.

Część przypadków w rodzinach z adRP to świeże mutacje germinalne genu RHO. Mutacje germinalne genu RHO podzielono na dwie klasy (23,24):
-    I klasa - mutacje typu Phe-45-Leu, Glu-344-stop, Pro-347-Leu powodujące tworzenie się produktu białka przypominającego dziką rodopsynę, regenerującą z 11-cis retinolem,
-    II klasa - mutacje typu Thr-177-Met, Pro-23-His, Thr-58-Arg, Val-87-Asp, Gly-106-Trp, Arg-135-Leu, Arg-135-Trp, Tyr-178-Cys, Asp-190-Gly, powodujące niskie poziomy rodopsyny, nieregenerującej z 11-cis retinalem, która jest słabo transportowana do błony cytoplazmatycznej i pozostaje w RE. Mutacje w genie RHO powodują także skrajnie ciężkie formy kliniczne (np. Pro-347-Arg) o wczesnym początku i ślepotą zmierzchową w 1. roku życia. Z genotypem RP1 związane są klinicznie I i II typ adRP. Poznano również geny RP4 i RP5 warunkujące typ II adRP (10,40). Gen RP4 został zmapowany na krótkim ramieniu chromosomu 8. (8p) w regionie pericentrycznym, podczas gdy gen RP7 zmapowano na krótkim ramieniu chromosomu 6. (6p).
Genem kandydatem odpowiedzialnym za jedną z form adRP jest również gen RDS kodujący u człowieka peryferynę (50).

3. Struktura ludzkiego genu peryferyny i jego produkt białkowy
Ludzki gen peryferyny (RDS) koduje białko fotoreceptorów - peryferynę, mieszczącą się w zewnętrznych błonach dysków pręcików siatkówki (45). Sekwencje cDNA ludzkiego genu peryferyny wykazują 85% identyczności z genem peryferyny u bydła i genem RDS (powolnego zwyrodnienia siatkówki, ang. retinal degenreation slow) u myszy i szczura (83). Travis i wsp. (82,83) przedstawili sekwencję pełnej długości klonu cDNA ludzkiego RDS mRNA. Wykazali, że w ludzkiej siatkówce istnieją 2 transkrypty RDS wielkości 3,0 i 5,5 kb. Poprzez analizę DNA z somatycznych komórek hybrydowych człowiek/ chomik i poprzez bezpośrednią hybrydyzację in situ wykazali, że gen RDS jest zlokalizowany w proksymalnej części chromosomu 6. (6p21.1 cen) (tab. I).
Gen RDS składa się z trzech eksonów o długości: 580, 246 i 209 pz (50). Określono pełną sekwencję ludzkiego RDS cDNA (82). Dzięki badaniom molekularnym zauważono także konserwatywność genomową struktury i podobieństwo sekwencji genu RDS do genu ROM1, co wskazuje na to, że geny te ewoluowały od wspólnego przodka drogą duplikacji (5).
Ekson 3. genu peryferyny wykazuje u ludzi polimorficzne zmiany konserwatywnych sekwencji końca 3'. Znaleziono trzy nonsensowne mutacje typu aminokwasowych substytucji w sekwencji intronowej końca 3' niepowodujące adRP, których nie obserwuje się jednak w eksonach genu RDS u szczura i myszy. W genie RDS wykryto także istnienie polimorficznych alleli w kodonach: 304., 310. i 338. Są one związane z aminokwasowymi substytucjami: glu-304-Gln, Lys-310-Arg, Gly-338-Asp (46).
Związek genu RDS ze zwyrodnieniową retinopatią u myszy sprawia, że jest on ważnym genem kandydatem dla ludzkich retinopatii. Travis i wsp. (83) wykazali, że mysie białko RDS podobnie jak peryferyna jest glikoproteiną, związaną z błoną komórkową zewnętrznych segmentów dysków obwodowej części fotoreceptora.
Ludzkie białko RDS jest tej samej długości co mysie (346 aminokwasów) i ma prawie identyczny skład aminokwasowy. Na poziomie nukleotydowym ludzki i mysi cDNA są w 76,5% identyczne (82). Każdy z nich ma cztery hydrofobowe domeny o 23-26 miejscach oraz dwa miejsca glikozylacji, konserwatywne w obu białkach. Region kodujący jest oflankowany sekwencjami niepodlegającymi translacji, długości 240 pz na końcu 5' i 1698 pz na końcu 3'.
Bascom i wsp. (4,5) przedstawili wyniki badań charakteryzujących produkt genu RDS na poziomie molekularnym i ultrastrukturalnym. Wykazały one, że produkt genu RDS tworzy heterodimery in vivo z użyciem mostków dwusiarczkowych z jeszcze jedną specyficzną proteiną kodowaną przez gen ROM1. Białko ROM może funkcjonować jako cząsteczka adhezyjna zaangażowana w stabilizację i upakowanie dysków zewnętrznego segmentu. Tworząc kompleks białkowy z peryferyną, odgrywa również ważną rolę w formowaniu zewnętrznych segmentów dysków (37). Białko RDS typu dzikiego pomaga utrzymać kształt dysku poprzez oligosacharydową interakcję z taką samą lub podobną proteinową pętlą po przeciwnej stronie dysku. Mutacje genu peryferyny mogą więc powodować utratę prawidłowej morfologii dysku (92).
4. Molekularna patologia genu peryferyny i jej korelacja ze zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki
Wykazano, że mutacje genu RDS u ludzi powodują kilka kategorii fenotypów (45,47,50): typową autosomalną dominującą formę retinitis pigmentosa, pięć typów zwyrodnienia plamki (ang. macular dystrophy), zapalenie siatkówki kropkowate bielejące (ang. retinitis punctata albescens), różne formy czopkowo-pręcikowego zwyrodnienia siatkówki (ang. cone-rode retinal dystrophy). Mutacje skorelowane z adRP dotyczą wysoko konserwatywnych miejsc w białku (26,27). 3-5% wszystkich pacjentów z adRP ma defekt w genie peryferyny (48). Są to trójnukleotydowe delecje, które usuwały miejsce dla cysteiny w kodonach 118. i 119. (tab. II). W genie RDS wykryto mutacje zmiany sensu, substytucje pojedynczych zasad prowadzące do powstania kodonów terminacji, małe delecje w ramce odczytu oraz przypadki insercji/ delecji, które przełamywały ramkę odczytu (53). Delecje znajdowano u pacjentów z adRP i nie występowały one u zdrowych członków rodziny czy zdrowych niespokrewnionych osób (50). Badania kliniczne nosicieli tych mutacji ujawniły późne pojawianie się symptomów choroby, obserwowano wygaszony zapis ERG dla fotoreceptorów pręcikowych. Aktywność czopków oraz dobra ostrość centralnego pola widzenia zachowane były do około 50. roku życia. Te badania sugerują, że delecje w kodonach 118. i 119. powodują cięższą dystrofię pręcików niż czopków (50).
Niektóre z mutacji w genie RDS zidentyfikowano w rodzinach z adRP. Były to mutacje zmiany sensu (Leu-126-Arg, Leu-185-Pro, Pro-216-Leu i Gly-266-Asp) oraz małe delecje w kodonie 219 (Pro-219-del), powstałe w obrębie ramki odczytu, występujące w dużej pętli wewnątrz dysku (ang. large intradiscal loop) (53). Wszyscy pacjenci, u których występowały te mutacje, wykazywali nieprawidłowy zapis ERG dla czopków i pręcików, co wskazuje na jednoczesną dystrofię obu typów fotoreceptorów (50). Określa się, że wyżej wymienione mutacje w genie peryferyny stanowią 3% przypadków adRP. Zidentyfikowano częsty fenotyp autosomalnie dominującej formy zwyrodnienia barwnikowego siatkówki skorelowany z mutacją typu transwersja cytozyny na adeninę w kodonie 244. genu peryferyny. Mutacja ta była rezultatem substytucji Asn-244-Lys. Fenotypowo charakteryzowała się rozproszonymi zmianami barwnika siatkówki w środkowo-obwodowej i obwodowej części dna oka, połączonymi w późniejszej fazie choroby ze zwyrodnieniem plamki (ang. bull's eye maculopathy) oraz wczesnym wygasaniem krzywej elektroretinogramu pręcików i czopków. Przypuszcza się, że różnice w fenotypowych objawach u rodzin z mutacjami genu RDS są uzależnione od różnic strukturalnych peryferyny znajdującej się w czopkach i pręcikach oraz od usytuowania mutacji, jakkolwiek mechanizm mutacji nie jest do końca znany. Możliwe jest, że mutacje molekuły peryferyny mogą powodować metaboliczne zmiany w biochemicznych reakcjach pomiędzy białkowymi substratami a ich enzymami obecnymi w fagosomach nabłonka barwnikowego siatkówki, w rezultacie powodując akumulowanie się nieprawidłowych produktów. Wykryto także, że mutacja typu Tyr-258-stop, powodująca zwyrodnienie plamki wieku dojrzałego (ang. adult vitelliform macular dystrophy), może być również oparta na podobnym mechanizmie. Częstość mutacji w kodonach 304., 310. i 338. genu RDS określili Kucinskas i wsp. (59). Najczęściej występującą mutacją były mutacje zmiany sensu Glu304Gln i Gly338Asp (36,4%), mniej częsta okazała się mutacja Lys310Arg (15,2%). Mutacje te okazały się polipeptydowym polimorfizmem niezwiązanym z adRP.
W klasyfikacji wielu form tzw. bezobjawowej RP ma miejsce spore zamieszanie.
Biorąc pod uwagę kryterium genetyczne, formy te są klasyfikowane jako forma sprzężona z chromosomem X lub autosomalna dominująca, ale analiza sprzężeń wskazuje, że istnieją 2 lub więcej postaci pierwszej formy i 3 lub więcej postaci drugiej formy. Klasyfikacja fenotypowa, obejmująca okres wystąpienia choroby oraz badania psychofizjologiczne i elektroretinograficzne (ERG), jest trudna. Badania wykazały istnienie wielu fenotypowo zróżnicowanych zaburzeń spowodowanych przez różne mutacje w genie RDS (50,53). Wiadomo również, że niektórym mutacjom genu RDS towarzyszy klasyczna autosomalna dominująca forma retinitis pigmentosa, a w innych przypadkach obecny jest fenotyp zwyrodnienia siatkówki punktowego bielejącego (ang. retinitis punctata albescens) lub barwnikowe zwyrodnienie dołka siatkówki (ang. patterned pigment dystrophy of the fovea) (Weleber i wsp., 1993). Opisano także rodziny z mutacjami punktowymi w kodonie 172. genu RDS, w których wszyscy chorzy wykazywali progresywną, symetryczną dystrofię plamki (ang. progressive symmetric macular dystrophy) (92).
Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki może być spowodowane przez podwójną heterozygotyczność (ang. double heterozygosity), mutację Leu185Pro w połączeniu z mutacją typu null (ang. null mutation) genu
ROM1. Próbując wyjaśnić mechanizm powstawania wielu zaburzeń, również retinopatii, Kajiwara i wsp. (49) zaproponowali hipotezę dwóch loci (ang. two-locus hypotheses).
Opisano także postać dwugenowego zwyrodnienia barwnikowego (ang. digenic RP), w którym molekularne zmiany były bardziej przypadkowe, a mutacje - najczęściej nonsensowne. Wydaje się, że fakt ten potwierdza hipotezę, zgodnie z którą duża pętla białka RDS jest ważnym miejscem interakcji pomiędzy cząsteczkami RDS a innymi białkowymi składnikami dysku.
5. Zmiany molekularne genu RDS a terapia genowa w modelu zwierzęcym
Wspólną cechą retinitis pigmentosa oraz mutacji RDS u myszy, związaną z mutacjami peryferyny u ludzi, jest utrata funkcjonowania fotoreceptora. Charakteryzuje ją całkowity brak rozwoju dysków zewnętrznych segmentów fotoreceptora.
Zaobserwowano, że mutacje w genie RDS u myszy powodują rozległą utratę fotoreceptorów pręcikowych zaczynającą się około 8. dnia życia i prowadzącą do całkowitej utraty pręcików i ich elektrycznej aktywności w ciągu 28 dni. Badania biochemiczne ujawniły u homozygot znaczną redukcję aktywności izozymu cyklicznej GMP fosfodiesterazy, związaną ze wzrostem cyklicznego GMP. Utrata aktywności cGMP fosfodiesterazy prowadzi do stale podniesionego stężenia cGMP, co jest toksyczne dla komórek (30,92).
Myszy heterozygotyczne pod względem mutacji w genie RDS wykształcają zniekształcone i zwakuolizowane dyski, podczas gdy myszy homozygotyczne nie wytwarzają wcale dysków zewnętrznego segmentu pręcika (92). Zastosowanie terapii genowej in vivo na myszach wykazało po raz pierwszy, że złożony ultrastrukturalny defekt komórkowy może zostać naprawiony zarówno pod względem morfologicznym, jak i funkcjonalnym. Transfer genu Prh2 doprowadził do trwałego wytwarzania struktur zewnętrznych segmentów i tworzenia się nowych dysków zawierających zarówno peryferynę-2, jak i rodopsynę, które w wielu przypadkach były morfologicznie podobne do prawidłowych zewnętrznych segmentów komórek światłoczułych. Ponadto przywrócenie strukturalnej integralności warstwy fotoreceptora doprowadziło do poprawy czynności elektrofizjologicznej. Wykazano także, że ultrastrukturalna naprawa zależy od wieku zwierzęcia, a wpływ terapii genowej na fotoreceptor może być długotrwały.
Odkrycia te sugerują, że pomyślna terapia genowa u pacjentów z defektami fotoreceptora może zależeć od podjęcia interwencji we wczesnym okresie choroby i od właściwej kontroli ekspresji transgenu.

Zakończenie
Identyfikacja mutacji genu peryferyny pozwala na skorelowanie wyników badań molekularnych z zaburzeniami klinicznymi, na dokładne określenie typu dziedziczenia oraz na właściwe prognozowanie. Genami, które odpowiadają za barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, są głównie geny RHO i RDS. Odpowiadają za nie także beta difosfoesteraza czy geny kandydaci, kodujący transducynę, kinazę rodopsynową oraz geny dla czynników transkrypcyjnych. Rozwijający się w ostatnim czasie postęp w badaniach molekularnych dotyczących zwyrodnienia barwnikowego siatkówki pozwala na lepszą analizę zależności pomiędzy genotypem a heterogennym fenotypem oraz na lepsze zrozumienie mechanizmu powstawania chorób o różnej etiologii.

PIŚMIENNICTWO: 1. Applebury M. L.: Insight into blidness. Nature 1990; 343: 316-317. 2. Banerjee P., Kleyn P. W., Knowles J. A., Lewis C. A., Ross B. M., Parano E., Kovats S. G., Lee J. J., Penchaszadeh G. K., Ott J., Jacobson S. G., Gilliam T. C.: TULP1 mutation in two extended Dominican kindreds with autosomal recessive retinitis pigmentosa. Nature Genet. 1998; 18: 177-179. 3. Bardien-Kruger S., Greenberg J., Tubb B., Bryan J., Queimado L., Lovett M., Ramesar R. S.: Refinement of the RP17 locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa, construction of a YAC contig and investigation of the candidate gene retinal fascin. Europ. J. Hum. Genet. 1999; 7: 332-338. 4. Bascom R. A., Liu L., Chen J., Ducan A., Kimberling W. J., Moller C. G.: ROM1a candidate gene for ADR, Usher syndrome type I and Best vitelliform macular dystrophy. Am. J. Hum. Genet. 1992; 151: A6. 5. Bascom R. A., Schappert K., McInnes R. R.: Cloning of the human and murine ROM1 genes: genomic organization and seqence conservation. Hum. Mol. Genetic. 1993; 2 (4): 385-391. 6. Bayes M., Goldaracena B., Martinez-Mir A., Iragui-Madoz M. I., Solans T., Chivelet P., Bussaglia E., Ramos-Arroyo M. A., Baiget M., Vilageliu L., Balcells S., Gonzalez-Duarte R., Grinberg D.: A new autosomal recessive retinitis pigmrntosa locus maps on chromosome 2q31-q33. J. Med. Genet. 1998; 35: 141-145. 7. Bayes M., Ngiordano M., Balcells S., Grinberg D., Vilageliu L., Martinez I., Ayuso C., Bentiez J., Ramos-Arroyo M. A., Chivelet P., Solans T., Valverde D., Amselem S., Goossens M., Baiget M., Gonzalez-Dduarte R., Besmond C.: Homozygous tandem duplication within the gene ancoding the beta-subunit of rod phosphodiesterase as a cause for autosomal recessive retinitis pigmentosa. Hum. Mutat. 1995; 5: 228-234. 8. Bergen A. A., Platje E. J., Craig I., Bakker E., Bleeker- Wagemakers E. M.: Carrier delection in - linked retinitis pigmentosa by multipoint DNA analysis. Problem due to genetic heterogeneity. Ophthalmic. Paediatr. Genet. 1991; 12: 99-103. 9. Bessant D. A. R., Payne A. M., Snow B. E., Antinolo G., Mehdi S. Q., Bird A. C., Siderovski D. P., Bhattacharava S. S.: Importance of the autosomal recessive retinitis pigmentosa locus on 1q31-q32.1 (RP12) and mutation analysis of the candidate gene RGS16 (RGS-r). J. Med. Genet. 2000; 37: 384-387. 10. Blanton S. H., Heckenlively J. R., Cottingham A. W., Friedman J., Sadler L. A.: Linkage mapping of autosomal dominant retinitis pigmentosa (RP1) to the pericentric region of human chromosome 8. Genomics 1991; 11: 857-869. 11. Bowne S. J., Sullivan L. S., Blanton S. H., Cepko C. L. Blackshaw S., Birch D. G., Hughbanks-Wheaton D., Heckenlively J. R., Daiger S. P.: Mutation in the inosine monophosphate dehhydrogenase 1 gene (IMPDH1) cause the RP10 from of autosomal dominant retinitis pigmentosa. Hum. Molec. Genet. 2002; 11 (5): 559-568. 12. Bradley D. G., Farrar G. J., Sharp E. M., Kenna P., Humphries M. M., McConnell D. J., Daiger S. P., McWilliam P., Humphries P.: Autosomal dominant retinitis pigmentosa: exclusion of the gene from the short arm of chromosome 1 including the region surrounding the Rhesus locus. Am. J. Hum. Genet. 1989; 44: 570-576. 13. Bradley D. G., Farrar G. J., Sharp E., Kenna P., Humphries M. M., McWilliam P., Humphries P.: Exclusion mapping of the autosomal dominant retinitis pigmentosa (RP1) locus from the short arm of chromosome 1. Cytogenet. Cell Genet. 1989; 51: 968. 14. Chakarova C. F., Hims M. M., Bolz H., Abu-Safieh L., Patel R. J., Papaioannou M. G., Inglehearn C. F., Keen T. J., Willis C., Moore A. T., Rosenberg T., Webster A. R., Brid A. C., Gal A., Hunt D., Vithana E. N., Bhattacharya S. S.: Mutations in HPRP3, a third member of pre-mRNA splicing factor genes, implicated in autosomal dominant retinitis pigmentosa. Hum. Molec. Genet. 2002; 11: 87-92. 15. Coleman M., Bhattacharya S., Lindsay S., Wright A., Jay M., Craig I.: Localization of the microsatellite probe DXS426 between DXS and DXS255 on Xp and linkage to X-linked retinins pigmentosa. Am. J. Hum. Gen. 1990; 47: 935-940. 16. Deery E. C., Vithana E. N., Newbold R. J., Gallon V. A., Bhattacharya S. S., Warren M. J., Hunt D. M., Wilkie S. E.: Disease mechanism for retinitis pigmentosa (RP11) caused by mutations in the splicing factor gene PRPF31. Hum. Mol. Genet. 2002; 11 (25): 3209-3219. 17. Den Hollander A. I., van der Velde-Visser S. D., Pinckers A. J. L., Hoyng C. B., Brunner H. G., Cremers F. P.: Refined mapping of the gene for autosomal dominant retinitis pigmentosa (RP17) on chromosome 17q22 Hum. Genet. 1999; 104: 73-76. 18. Den Hollander A. I. Heckenlively J. R., van den Born L. I., de Kok Y. J. M., van der Velde-Visser S. D., Kellner U., Jurlies B., van Schooneveld M. J., Blankenagel A., Rohrschneider K., Wissinger B., Cruysberg J. R. M., Deutman A. F., Brunner H. G., Apfelstedt-Sylla E., Hoyng C. B., Cremers F. P. M.: Leber congenital amaurosis and retinitis pigmentosa with Coats-like exudative vasculopathy are associated with mutations in the Crumbs homologue 1 (CRB1) gene. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69: 198-203. 19. Dietrich K., Jacobi F. K., Tippmann S., Schmid R., Zrenner E., Wissinger B., Apfelsted Sylla E.: A novel mutation of the RP1 gene (Lys778ter) associated with autosomal dominant retinitis pigmentosa. Br. J. Ophthalmol. 2002; 86 (3): 328-332. 20. Dróbecka-Brydakowa E., Moszczyńska-Kowalska A.: Obserwacje zwyrodnienia barwnikowego siatkówki u dzieci i młodzieży. Klin. Oczna 1977; 47 (79): 491-493. 21. Dryja T. P.: Rhodopsin and autosomal dominant retinitis pigmentosa. Eye 1992; 6: 1-10. 22. Dryja T. P., McGee T. L., Hahn L. B., Cowley G. S., Olsson J. E., Reichel E., Sandberg M. A., Berson E. L.: Mutations within the rhodopsin gene in patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa. N. Engl. J. Med. 1990; 323: 1302-1307. 23. Dryja T. P., McGee T. L., Reichel E., Hohn L. B., Cowley G. S., Yandell D. N., Sandberg M. A., Berson E. L.: A point mutation of the rhodopin gene in one form of retinitis pigmentosa. Nature 1990; 343: 364-366. 24. Dryja T. P., Hahn L. B., Cowley G. S., McGee T. L., Berson E. L.: Mutation spectrum of the rhodopsin gene among patients autosomal dominant retinitis pigmentosa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991; 88: 9370-9374. 25. Farrar G. J., Findlay J. B. C., Kumar-Singh R., Kenna P., Humphries M. M., Sharpe E., Humphries P.: Autosomal dominant retinitis pigmentosa: a novel mutation in the rhodopsin gene in the original 3q linked family. Hum. Molec. Genet. 1992; 1: 769-771. 26. Farrar G. J., Jordan S. A., Kenna P., Humphries M. M., Kumar-Singh R., Mc William P., Allamand V., Sharp E. M.: Autosomal dominant retinitis pigmentosa: localisation of a disease gene (RP6) to the short arm of chromosome 6. Genomics 1991; 11: 870-874. 27. Farrar G. J., Kenna P., Jordan S. A., Kumar-Singh R., Humphries M. M., Sharp E. M., Sheils D. M., Humphries P.: A three-base-pair deletion in the peripherin-RDS gene in one form of retinitis pigmentosa. Nature 1991; 354 (6353): 478-480. 28. Finckh U., Xu S., Kumaramanickavel G., Schurmann M., Mukkadan J. K., Fernandez S. T., John S., Weber J. L., Denton M. J., Gal A.: Homozygosity mapping of autosomal recessive retinitis pigmentosa locus (RP22) on chromosome 16p12.1-p12.3. Genomics 1998; 48: 341-345. 29. Gal A., Artlich A., Ludwig M., Niemeyer G., Olek K., Schwinger I., Schnizel A: Pro-347-Arg mutation of the rhodopsin gene in autosomal dominant retinitis pigmentosa. Genomics 1991; 11: 468-
-470. 30. Gal A., Xu S., Piczenik Y., Eiberg H., Duvigneau C., Schwinger E., Rosenberg T.: Gene for autosomal dominant congenital stationary night blindness maps to the same region as the gene for beta - subunit of the rod photoreceptor cGMP phosphodiesterase (PDEB) in chromosome 4p16.3 Hum. Molec. Genet. 1994; 3: 323-325. 31. Grover S., Fishman G. A., Anderson R. J., Linderman M.: A longitudinal study of visual function in carriers of X-linked recessive retinitis pigmentosa. Ophthalmology 2000; 107: 386-396. 32. Gu S., Kumaramanickavel G., Srikumari, C. R., Denton M. J., Gal A.: Autosomal recessive retinitis pigmentosa locus RP28 maps between D2S1337 and D2S286 on chromosome 2p11-p15 in an Indian familly. J. Med. Genet. 1999; 36: 705-707. 33. Hagstrom S. A., North M. A., Nishina P. M., Berson E. L., Dryja T. P.: Recessive mutations in the gene encoding the tubby-like protein TULP1 in patients with retinitis pigmentosa. Nature Genet. 1998; 18: 174-179. 34. Hałatek R., Szaflik J., Hermel B.: Obraz kliniczny a zmiany ERG w zwyrodnieniu barwnikowym siatkówki. Klin. Oczna 1977; 47: 487-489. 35. Hameed A., Khaliq S., Ismail M., Anwar K., Mehdi S. Q., Bessant D., Payne A. M., Bhattacharya S. S.: A new locus for autosomal recessive RP (RP29) mapping to chromosome 4q32-q34 in Pakistani family. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42 (7): 1436-1438. 36. Hao W., Wenzel A., Obin M. S., Chen C. K., Brill E., Krasnoperova N. V., Eversole-Cire P., Kleyner Y., Taylor A., Simon M. I., Grimm C., Reme C. E., Lem J.: Evidence for two apoptotic pathways in light-induced retinal degeneration. Nature Genet. 2002; 32: 254-260. 37. Humphries P., Kenna P., Farrar G. J.: On the molecular genetics of retinitis pigmentosa. Science 1992; 256: 804-808. 38. Ignaczak R., Sobolewski P.: Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki X-zależne. Klin. Oczna 1992; 94: 78-79. 39. Inglehearn C. F., Carter S. A., Keen T. J., Lindsey J., Stephenson A. M., Bashir R., Maghteh M., Moore A. T., Jay M., Bird A. C.: A new locus for autosomal dominant retinitis pigmentosa on chromosome 7p. Nature Genetics 1993; 4: 51-53. 40. Inglehearn C. F., Farrar J., Denton M., Gal A., Humphiers P., Bhattacharya S.: Evidence against a second autosomal dominant retinitis pigmentosa locus close to rhodopsin on chromosome 3q. Am. J. Hum. Genet. 1993; 53: 536-537. 41. Inglehearn C. F., Tarttelin E. E., Keen T. J., Bhattacharya S., Moore A. T., Taylor R., Brid A. C.: A new dominant retinitis pigmentosa family mapping to the RP18 locus on chromosome 1q11-21. Med. Genet. 1998; 35: 788-789. 42. Inglehearn C. F., Keen T. J., Bashir R., Jay M., Fitzke F., Bird A. C., Crombie A., Bhattacharya S.: A completed screen for mutations of the rhodopsin gene in a panel of patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa. Hum. Molec. Genet. 1992; 1: 41-45. 43. Inglehearn. C. F., McHale J. C., T. J., Skirton H., Lunt P. W.: A new family linked to the RP1 dominant retinitis pigmentosa locus on chromosome 8q. J. Med. Genet. 1999; 36: 646-
-648. 44. Jacobson S. G., Cideciyan A. V., Iannaccone A., Weleber R. G., Fishman G A., Maguire A. M., Affatigato L. M. Bennett J., Pierce E. A., Danciger M., Farber D. B., Stone E. M.: Disease expression of RP1 mutations causing autosomal dominant retinitis pigmentosa. Invest Ophtalmol Vis Sci. 2000; 41 (7): 1898-1908. 45. Jordan S. A., del Rio T., Soriano N., Garcia-Sandoval B., Kenna B., Ayuso C., Benitz J., Humphries P.: Autosomal dominant retinitis pigmentosa (adRP): exclusion of a gene form three mapped loci provides evidence for the existence of a fourth locus. Hum. Mol. Genet. 1992; 1: 411-415. 46. Jordan S. A., Farrar G. J., Kenna P., Humphries P.: Polymorphic variation within "conserved" sequences at the 3' end of the human RDS gene which results in amino acid substitution. Hum-Mutation 1992; 1 (3): 240-247. 47. Jordan S. A., Farrar G. J., Kumar-Singh R., Kenna P., Humphries M. M., Allamand V., Sharp E. M., Humphries P.: Autosomal dominant retinitis pigmentosa (adRP; RP6): cosegregation of RP6 and peripherin-RDS locus in a late-onset family of Irish origin. Am. J. Hum. Genet. 1992; 50: 634-639. 48. Jurklies B., Zrenner E., Wessing A.: Retinitis pigmentosa - klinische, genetische und patophysiologische. Aspecte Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 1997; 210: 1-18. 49. Kajiwara K., Berson E. L., Dryja T. P.: Digenic retinitis pigmentosa due to mutations at the unlinked peripherin/RDS and ROM1 loci. Science 1994; 264 (5156): 1604-1608. 50. Kajiwara K., Hahn L. B., Mukai S., Travis G. H., Berson E. L., Dryja T. P.: Mutations in the human retinal degeneration slow gene in autosomal dominant retinitis pigmentosa. Nature 1991; 354: 480-483. 51. Kaplan J., Bonneau D., Frezal J., Munnich A., Dufier J. L.: Clinical and genetic heterogenity in retinitis pigmentosa. Hum. Genet. 1990; 85: 635-642. 52. Keen T. J., Inglehearn C. F., Green E. D., Cunningham A. F., Patel R. J., Peacock R. E., Gerken S., White R., Weissenbach J., Bhattacharya S. S.: A YaC contig spanning the dominant terinitis pigmentosa locus (RP9) on chromosome 7p. Genomics 1995; 28: 383-388. 53. Keen T. J., Inglehearn C. F.: Mutations and polymorphisms in the human peripherin-RDS gene and their involvement in inherited retinal degeneration. Hum Mutat. 1996; 8 (4): 297-303. 54. Kenn T. J., Hims M. M., McKie A. B., Moore A. T., Doran R. M., Mackey D. A., Mansfield D. C., Mueller R. F., Bhattacharya S. S., Bird A. C., Markham A. F., Inglehearn C. F.: Mutation in a protein target of the Pim-1 kinase associated with the RP9 form of autosomal dominant retinitis pigmentosa Europ. J. Hum. Genet. 2002; 10: 245-249. 55. Kenna P., Mansergh F., Millington-Ward S., Erven A., Kumar-Singh R., Brennan R., Farrar G. J., Humphries P.: Clinical and molecular genetic characterisation of a family segregating autosomal dominant retinitis pigmentosa and sensorineural deafness. Brit. J. Ophthal. 1997; 81: 207-213. 56. Kennan A., Aherne A., Palfi A., Humphries M. M., McKee A., Stitt A., Simpson D. A. C., Demtroder K., Orntoft T., Ayuso C., Kenna P. F., Farrar G. J., Humphries P.: Identification of an IMPDH1 mutation in autosomal dominant retinitis pigmentosa (RP10) revealed following comparative microarray analysis of transcripts derived from retinas of wild-type and Rho-/- mice. Hum. Molec. Genet. 2002; 11: 547-558. 57. Khalig S., Hameed A., Ismail M., Mehdi S. Q., Bessant D. A. R., Payne A. M., Bhattacharya S. S.: Refinement of the locus for autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP25) linked to chromosome 6q in a family of Pakistani origin. Am. J. Hum. Genet. 1999; 65: 571-574. 58. Krawczyński M. R., Pecold K.: Genetyczna heterogenność retinitis pigmentosa. Klin. Oczna 1994; 96: 24-29. 59. Kucinskas V., Payne A. M., Ambrasiene D., Jurgelevicius V., Steponaviciute D., Arciuliene J. V., Daktaraviciene E., Bhattacharya S.: Molecular genetic study of autosomal dominant retinitis pigmentosa in Lithualian patients. Hum. Hered. 1999; 49 (2): 71-74. 60. Leutelt J., Oehlmann R., Younus F., van den Born L. I., Weber J. L., Denton M. J., Mehdi S. Q., Gal A.: Autosomal recessive retinitis pigmentosa locus maps on chromosome 1q in a large consanguineous family from Pakistan. Clin. Genet. 1995; 47: 122-124. 61. Mansergh F. C., Millington-Ward S., Kennan A., Kiang A. S., Humphries M., Farrar G. J., Humphries P., Kenna P. F.: Retinitis pigmentosa and progressive sensorineural hearing loss caused by a C12258A mutation in the mitochondrial MTTS2 gene. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 971-985. 62. Martinez-Gimeno M., Maseras M.: Mutations P51U and G122E in retinal transcription factor NRL associated with autosomal dominant and sporadic retinitis pigmentosa. Hum Mutat. 2001; 17 (6): 520. 63. Martinez-Mir A., Paloma E., Allikmets R., Ayuso C., del Rio T., Dean M., Vilageliu L., Gonzalez-Duarte R., Balcells S.: Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt disease gene ABRC. Nature Genet. 1998; 18: 11-12. 64. Mc Gee T., Devoto M., Ott J., Berson E. L., Dryja T. P.: Evidence that the penetrance of mutations at the RP11 locus causing dominant retinitis pigmentosa is influence by a gene linked to the homologous RP11 allele. Am. J. Hum. Genet. 1997; 61: 1059-1066. 65. Mc Kie A. B., McHale J. C., Keen T. J., Tarttelin E. E., Goliath R., van Lith-Verhoeven J. J. C., Greenberg J., Ramesar R. S., Hoyng C. B., Cremers F. P. M., Mackey D. A., Bhattacharya S. S., Bird A. C., Markham A. F., Inglehearn C. F.: Mutations in the pre-mRNA splicing factor gene PRPC8 in autosomal dominant retinitis pigmentosa (RP13). Hum. Molec. Genet. 2001; 10: 1555-1562. 66. Mc Kusick V. A.: Mendelian inheritance in man. Wyd. I X. The John Hopkins University Press Baltimore 1990. 67. Mears A. J., Hiriyanna S., Vervoort R., Yashar B., Gieser L., Fahrner S., Daiger S. P., Heckenlively J. R., Sieving P. A., Wright A. F., Swaroop A.: Remapping of the RP15 locus for X-linked cone -rod degeneration to Xp11.4-p21.1, and identification of a de novo insertion in the RPGR exon ORF15. Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 1000-1003. 68. Midro A. T., Zalewska R., Skrzypczak-Adamiak G., Wilichowski E.: Retinitis pigmentosa w zespole Kearns'a i Sayre'a powstałym w wyniku mutacji DNA mitochondrialnego,, de novo,,. Klin. Oczna 1995; 97: 203-206. 69. Morimura H., Fishman G. A., Grover S. A., Fulton A. B., Berson E. L., Dryja T. P.: Mutations in the RPE65 gene in patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa or Leber congenital amaurosis. Proc. Nat. Acad. Sci. 1998; 95: 3088-3093. 70. Moszczyńska-Kowalska A., Dróbecka-Brydakowa E.: 12-letnie obserwacje nietypowych zwyrodnień barwnikowych siatkówki. Klin. Oczna 1990; 92: 28-30. 71. Nathans J., Hogness D. S.: Isolation and nucleotide sequence of the gene encoding human rhodopsin. Proc. Natl. Acad. Sci. 1984; 81: 4851-4855. 72. Payne A., Vithana E., Khaliq S., Hameed A., Deller J., Abu-Safieh L., Kermani S., Leroy B. P., Mehdi S. Q., Moore A. T., Bird A. C., Bhattacharya S. S.: RP1 protein truncating mutations predominate at the RP1 adRP locus. Invest Ophtalmol. Vis. Sci. 2000; 41 (13): 4069-
-4073. 73. Pierce E. A., Quinn T., Meehan T., McGee T. L., Berson E. L., Dryja T. P.: Mutations in a gene encoding a new oxygen-regulated photoreceptor protein cause dominant retinitis pigmentosa. Nature Genet. 1999; 22: 248-254. 74. Pojda-Wilczek D.: Elektroretinogram i elektrookulogram w zwyrodnieniach siatkówki. Klin. Oczna 1999; 101 (6): 481-485. 75. Roepman R., Bernoud-Hubak N., Schick D. E., Maugeri A., Berger W., Ropers H. H., Cremers F. P. M., Ferreira P. A.: The retinitis pigmentosa GTPase regulator (RPGR) interacts with novel transport-like proteins in the outer segments of rod photoreceptors. Hum. Molec. Genet. 2000; 9: 2095-2105. 76. Rosenfeld P. J., Cowley G. S., McGee T. L., Sandberg M. A., Berson E. L., Dryja T. P.: A null mutation in the rhodopsin gene causes rod photoreceptor dysfunction and autosomal recessive retinitis pigmentosa. Nature Genet. 1992; 1: 209-213. 77. Rozet J. M., Gerber S., Ghazi I., Perrault I., Ducroq D., Souied E., Cabot A., Dufier J. L., Munnich A., Kaplan J.: Mutations of the retinal specific ATP binding transporter gene (ABRC) in a single family segregating both autosomal recessive retinitis pigmentosa RP19 and Stargardt disease: evidence of clinical heterogeneity at this locus. J. Med. Genet. 1999; 36: 447-451. 78. Ruiz A., Borrego S., Marcos I., Antinolo G.: A major locus for autosomal recessive retinitis pigmentosa on 6q, determined by homozygosity mapping of chromosomal regions that contain gamma-aminobutyric acid-receptor clusters. Am. J. Hum. Genet. 1998; 62 (6): 1452-1998. 79. Sohocki M. M., Daiger S. P., Bowne S. J., Rodriquez J. A., Northrup H., Heckenlively J. R., Birh D. G., Mintz-Hittner H., Ruiz R. S., Lewis R. A., Saperstein D. A., Sullivan L. S.: Prevalence of mutations causing retinitis pigmentosa and other inherited retinopathies. Hum. Mutat. 2001; 17 (1): 42-51. 80. Stohr H., Weber B. H. F.: Cloning and characterization of the human retina-specific gene MPP4, novel member of the p55 subfamily of MAGUK proteins. Genomics 2001; 74: 377-384. 81. Thompson D. A., Gyurus P., Fleischer L., Bingham E. L., McHenry C. L., Apfelstedt-Sylla E., Zrenner E., Lorenz B., Richards J. E., Jacobson S. G., Sieving P. A., Gal A.: Genetics and phenotypes of RPE65 mutations in inherited retinal degeneration. Invest. Ophtal. Vis. Sci. 2000; 41: 4293-4299. 82. Travis G. H., Danielson P. E., Klisak I., Sparkes R. S., Hahn L. B., Dryja T. P., Sutcliffe G.: The human retinal degeneration slow (RDS) gene: chromosome assignment and structure of the mRNA. Genomics 1991; 10: 733-739. 83. Travis G. H., Brennan M. B., Daniielson P. E., Kozak A. Ch.: Identyfication of a photoreceptor specific mRNA encoded by the gene responsible for retinal degeneration slow (rds). Nature 1989; 338: 70-73. 84. Van Everdingen J. A., Went L. N., Keunen J. E., Oosterhuis J. A.: X-linked progressive cone dystrophy with specific attention to carrier detection. J. Med. Genet. 1992; 29: 291-294. 85. Van Lith-Verhoehen J. J., van der Velde-Visser S. D., Sohocki M. M., Deutman A. F., Brin H. M., Cremers F. P., Hoyng C. B.: Clinical characterization, linkage analysis, and PRPC8 mutation analysis of a family with autosomal dominant retinitis pigmentosa type 13 (RP13). Ophthalmic. Genet. 2002; 23 (1): 1-12. 86. Van Soest S., van den Born L. I., Gal A., Farrar G. J., Bleeker-Wagemakers L. M., Westerveld A., Humphries P., Sandkuijl L. A., Bergen A. A. B: Assignment of a gene for autosomal recessive retinitis pigmentosa (RP12) to chromosome 1q31-q32.1 in an inbred and genetically heterogeneous disease population. Genomics 1994; 22: 499-504. 87. Van Soest S., Nijenhuis S. T., van den Born L. I., Bleeker-Wagemakers E. M., Sharp E., Shandkuijl L. A., Westerveld A., Bergen A. A. B.: Fine mapping of the autosomal recessive retinitis pigmentosa locus (RP12) on chromosome 1q; exclusion of the phosducin gene (PDC). Cytogenet. Cell. Genet. 1996; 73: 81-85. 88. Vervoort R., Lennon A., Bird A. C., Tulloch B., Axton R., Miano M. G., Meindl A., Meitinger T., Ciccodicola A., Wright A. F.: Mutational hot spot within a new RPGR exon in X-linked retinitis pigmentosa. Nature Genet. 2000; 25: 462-466. 89. Vervoort R., Wright A. F.: Mutations of RPGR in X-linked retinitis pigmentosa (RP3). Hum. Mutat. 2002; 19: 486-500. 90. Vithana E. N., Abu-Safied L., Allen M. J., Carey A., Papaioannou M., Chakarova C., Al. -Maghtheh M., Ebenezer N. D., Willis C., Moore A. T., Bird A. C. Hunt D. M., Bhattacharya S. S.: A human homolog of yeast pre-mRNA splicing gene, PRP31, underlies autosomal dominant retinitis pigmentosa on chromosome 19q13.4 (RP11). Molec. Cell 2001; 8: 375-381. 91. Wada Y., Abe T., Takeshita T., Sato H., Yanashima K., Tamai M.: Mutation of human retinal fascin gene (FSCN2) causes autosomal dominant retinitis pigmentosa. Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2001; 42 (10): 2395-400. 92. Wright A. F.: New insight into genetic eye disease. TIG 1992; 8 (3): 85-
-91. 93. Zalewska R., Midro A. T., Stankiewicz A., Mariak Z., Proniewska-Skrętek E., Sobolewski P.: Ocena wybranych parametrów klinicznych u pacjentów z retinitis pigmentosa z uwzględnieniem sposobu dziedziczenia choroby. Klin. Oczna 1999; 101 (1): 29-32. 94. Zrenner E., Ruther K., Apfelstedt-Sylla E.: Retinitis pigmentosa Klinische Befunde, moleculargenetische Ergebnisse und Forschungsperspectiven. Ophthalmologe 1992; 89: 5-21.


linia-lewa.gif (150 bytes)

Redakcja kwartalnika medycznego "Okulistyka"
Oftal Sp. z o.o.
tel./fax: (0-22) 670-47-40
centrala: (0-22) 618-84-85 wew. 52-45
03-709 Warszawa ul. Sierakowskiego 13 (Szpital)

Redakcja ored@okulistyka.com.pl