|
NR 10-12/2005
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Diagnostyka i
leczenie zachowawcze ocznego pemfigoidu bliznowaciejącego
Diagnostics and
farmacological treatment of ocular cicatrical pemphigoid
Joanna Brydak-Godowska1,
Joanna Moneta-Wielgoś1, Magdalena Pauk-Domańska1,
Ewa Dróbecka-Brydak1, Agnieszka Samsel1,
Mariusz Kęcik1, Cezary Kowalewski2,
Wojciech Mackiewicz2, Dariusz Kęcik1
1Z Katedry i Kliniki Chorób Oczu Akademii Medycznej w
Warszawie
Kierownik: dr hab. n. med. Dariusz Kęcik
2Z Katedry i Kliniki Dermatologii Akademii Medycznej
w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Maria Błaszczyk-Kostanecka |
|
|
| Summary: |
Ocular cicatricial
pemphigoid (OCP) is an autoimmune disease characterize
by mucous membrane fibrosis and skin changes resulting
with scarring. The pathogenic mechanisms of ocular
cicatricial pemphigoid are incompletely understood.
Antibasement membrane antibodies which lead to
subepithelial blistering, granulation tissue and
inflammatory infiltrate formation in the substantia
propria are thought to be the main pathophysiological
mechanisms in cicatricial pemphigoid. It has been found
eosinophils and increased collagen type I and III. Human
leukocyte antigen HLA-DR2, HLA-DR4 and DQw7 genotypes
have been identified as conferring increased
susceptibility to the development of this disease.
Ocular cicatrical pemphigoid (OCP) is one of the forms
of bullous pemphigoid. Initial symptoms of ocular
pemfigoid are not characteristic. Conjunctival fibrosis
may cause severe entropion, trichiasis, symblepharon,
dry eye syndrome, corneal epithelial erosions or
ulceration. Secondary glaucoma is one of the most
frequent complications. Ocular cicatricial pemphigoid
may be chronic, acute, or subacute disease with periodic
exacerbation of conjunctival inflammation. The treatment
in this disease are topical drops or ointment (lubricants,
corticosteroids, antibiotics, antiglaucomatous). Oral
dapsone and corticosteroids may control the activity of
the disease. In other progressive cases
immunosuppressive drugs must be used (azathioprine,
cyclophosphamide, methotrexate, mycophenolan mofetil,
daclizumab, intravenous immunoglobulin therapy). To make
an early diagnosis of ocular cicatricial pemphigoid,
biopsy and immunohistochemical analysis of conjunctiva
should be performed in every case of persistent
conjunctival inflammation. |
| Słowa kluczowe: |
pemfigoid oczny,
przewlekłe zapalenie spojówek, bliznowacenie, biopsja
spojówki, immunosupresja. |
| Key words: |
ocular pemphigoid, chronic
conjunctivitis, scarring, conjunctival biopsy,
immunosuppression. |
|
|
|
Pemfigoid bliznowaciejący jest
rzadką, przewlekłą, postępującą chorobą autoimmunologiczną,
charakteryzującą się występowaniem na skórze i błonach śluzowych
zmian ustępujących z bliznowaceniem (1). Choroba dotyczy skóry i
błon śluzowych (jamy ustnej, jamy nosowej, gardła, krtani,
przełyku, cewki moczowej i spojówki) (1). Według Thorne'a i wsp.
częstotliwość współistnienia zmian w OCP ze zmianami o innej
lokalizacji na błonach śluzowych wynosi 82,4% (2). Najczęściej
dochodzi do uszkodzeń błony śluzowej jamy ustnej (85-90%),
występujących w postaci nadżerek.
Etiopatogeneza choroby nie jest do końca poznana, najbardziej
prawdopodobne są tło autoimmunologiczne i predyspozycje
genetyczne (1). U pacjentów z pemfigoidem bliznowaciejącym
znamiennie częściej niż w zdrowej populacji występują antygeny
zgodności tkankowej HLA-DR2, DR4 i DQW7 (1,3). Za genetyczny
marker OCP uznaje się występowanie HLA-B12 (4). Za powstawanie
zmian pęcherzowych najprawdopodobniej odpowiada wiele czynników:
zaburzona ekspresja składników hemidesmosomów warstwy kolczystej
naskórka, wzmożone odkładanie się kolagenu typu I i lII,
produkty degranulacji eozynofilów jak EOP, MBP EPX/EDN,
eozyno-filowa peroksydaza - które stwierdza się głównie w
postaci skórnej; obecność antygenu 45kD; przeciwciał przeciwko
bpAG2, lamininie 5 (epiligrynie), a6p4 integrynie, które są
charakterystyczne dla postaci pemfigoidu z zajęciem błon
śluzowych, szczególnie dla postaci ocznej; a także złogów
przeciwciał i dopełniacza w obrębie błony podstawnej (1,2,5,6).
Według Egana u pacjentów, u których obecne są przeciwciała
przeciwko lamininie 5, występuje zwiększone ryzyko choroby
nowotworowej narządów wewnętrznych, zwłaszcza raka żołądka (7).
Przeciwciała występujące w opisywanej chorobie należą do klasy
IgG i IgA. Stwierdza się zmniejszenie lub brak produkcji śluzu
przez komórki kubkowe.
Początkowe objawy pemfigoidu ocznego mogą mieć charakter
niespecyficznego zapalenia spojówek (podrażnienie, pieczenie,
łzawienie), z wydzieliną śluzowo-ropną w następstwie infekcji
bakteryjnej. Włóknienie nabłonka spojówki stanowi podstawowy
proces destrukcyjny, twor zą się zrosty spoj ówki gałkowej z
powiekową, które początkowo obejmują sklepienie dolne. Wczesne
zmiany w przebiegu pemfigoidu przedstawia ryc. 1.
Zmiany oczne widoczne są najlepiej na początku choroby w załamku
dolnym spojówki.
Często współi stnieje zespół suchego oka w wyniku włóknienia
nabłonka spoj ówki, co prowadzi do niedrożności przewodów
łzo-wych głównych i dodatkowych, a w następstwie do zmniejszenia
wydzielania łez. Z podobnym mechanizmem mamy do czynienia, gdy
zmniejszona liczba komórek kubkowych produkujących śluz powoduje
niestabilność filmu łzowego. Bliznowacenie jest przyczyną
nieprawidłowego ustawienia powiek i rzęs, co prowadzi do
nawracających ubytków nabłonka lub owrzodzeń i obniżenia
ostrości wzroku
(1,8,9).
W końcowej fazie choroby dochodzi do zarośnięcia załamków
spojówki, zespołu suchego oka, zrostów powiekowo-gałkowych,
neowaskularyzacji i rogowacenia (zeskórzenia) nabłonka rogówki
(1,8,9). Zaawansowane zmiany w przebiegu pemfigoidu przedstawia
ryc. 2.
Choroba ma przebieg przewlekły, z okresowymi zaostrzeniami.
Najczęściej stosuje się klasyfikację zmian ocznych Fostera,
która oparta jest na ocenie stopnia zmian spojówkowo-rogówkowych
(10):
❖ stopień 1. - przewlekłe zapalenie spojówek z włóknieniem
pod-nabłonkowym,
❖ stopień 2. - skrócenie dolnego sklepienia,
❖ stopień 3. - zarośnięcie worka spoj ówkowego - (symblepha-ron),
❖ stopień 4. - przymglenie rogówki, neowaskularyzacja.
Rozpoznanie pemfigoidu w przypadku słabo zaawansowanych
zmian spojówkowych i niespecyficznych dolegliwości
okulistycznych jest bardzo trudne. Badaniem rozstrzygającym jest
badanie immunofluorescencyjne bioptatu spojówki i stwierdzenie
występowania przeciwciał IgG (skier owanych przeciwko białkom
hemide-smosomów BP180 i BP230, lamininie 5 i IgA oraz składowej
dopełniacza w błonie podstawnej nabłonka) (5,8). Poszukiwanie
przeciwciał klasy IgA przeciwko błonie podstawnej nabłonka we
krwi obwodowej ma niewielkie znaczenie diagnostyczne, ponieważ
są one rzadko wykrywane (5-25%) (5). Badanie splitu skórnego
zwiększa wykrywanie przeciwciał do 80%. W nabłonku spojówki u
pacjenta z pemf igoidem ocznym stwierdza się istotnie częstsze
występowanie limfocytów T-helper (CD4+) i komórek Langerhansa
(CD1+) niż w nabłonku osób z grupy kontrolnej.
Współczynnik limfocytów T-helper/ T-suppressor jest wyższy od 1
u pacjentów z pemfigoidem, natomiast niższy od 1 u osób
zdrowych. Stwierdzono również, że limfocyty T i makrofagi
występują znamiennie częściej w istocie właściwej spojówki
objętej procesem chorobowym niż w próbkach kont rolnych (6).
Czynnikami, któr e mogą spowodować zaostrzenie pemfigoidu
bliznowaciejącego, są zabiegi chirurgiczne (1).
Leczenie pemf igoidu jest wiel oletnie i mał o skuteczne, w
nielicznych przypadkach udaje się zachować użyteczną ostrość
wzroku (1,8,9). Istotne jest to, że postacie choroby z zajęciem
oczu nal eży leczyć od początku agresywnie miejscowo i ogólnie,
ponieważ powstałe zmiany są nieodwracalne.
W leczeniu miejscowym stosuje się właściwie wszystkie rodzaje
kropli - nawilżające (zwłaszcza bez konserwantów), niesterydowe
przeciwzapalne, antybiotyki w przypadkach współistniejących
infekcji, cyklosporynę, sterydy oraz leki obniżające ciśnienie
śródgałko-we, ponieważ z powodu bielma rogówki często
współistnieje jaskra wtórna (1,8,9).
Podstawowym lekiem stosowanym ogólnie jest Dapsone, należący do
grupy sulf onów.
|
|
Warto nadmienić, że postacie choroby,
w których stwierdza się występowanie przeciwciał IgA, lepiej
odpowiadają na leczenie lekami tej grupy, natomiast obecność obu
klas przeciwciał wskazuje na gorsze rokowanie i gorszą odpowiedź
na leczenie. Leczenie Dapsonem wymaga kontroli poziomu
methemoglobiny, ponieważ powoduje on wiel e powikłań, m. in.
anemię hemolityczną, która jest najczęstszą przyczyną jego
odstawienia (1,5). Podstawowym lekiem immunosupresyjnym jest
prednison (Encorton). W przypadkach z szybką progresją zmian
stosuje się również azatioprynę, metotrexat lub pulty z
cyklofosfamidu (8). Celis Sanchez i wsp. stosowali podspojówkowe
iniekcje mitomycyny C w oba zatamki u chorych źle tolerujących
ogólną immunosupresję. Nie obserwowano powikłań, ale nie
zapobiegło to dalszemu rozwojowi choroby (11).
Zurdel i wsp. obserwowali ustąpienie stanu zapalnego w odcinku
przednim u chorych bez współistniejącej progresji zmian
bliznowatych po zastosowaniu Cell Ceptu (Mycophenolan mofetilu)
(12). Według Letko oraz Fostera skuteczne są dożylne pulsy
immunoglo-bulin w monoterapii lub terapii skojarzonej bądź
daclizumab (13,14). W literaturze polskiej zmiany w przebiegu
pemfigoidu ocznego opisywali Portacha i wsp. (8,9). Objawy oczne
typowe dla pemfigoidu mogą wystąpić kazuistycznie w przebiegu
innych schorzeń, takich jak epidermolisis bullosa aqiusita.
Niezwykle istotnym czynnikiem jest wykonanie biopsji spojówki,
zanim dojdzie do powstania zrostów spojówkowo-gałkowych,
ponieważ tylko prawidłowo wyglądająca spoj ówka może być
wykorzystana do badań immunohistochemicznych, potwierdzających
rozpoznanie (1,8,15).
PIŚMIENNICTWO:
1. Nguyen Q. D., Foster C. S.: Cicatricial pemphigoid: diagnosis
and treatment. Int. Ophthalmol. Clin., 1996; 36 (1): 41-60.
2. Thorne J. E., Anhalt G. J., Jabs D. A.: Mucous membrane
pem-phigoid and pseudopemphigoid. Ophthalmology, 2004; 111:
45-52.
3. Heiligenhaus A., Schaller J. i wsp.: Eosinophil granule
proteins expressed in ocul ar cicatricial pemphigoid. Br. J.
Ophthalmol.,
1998; 82: 312-317.
4. Mondino B. J., Brown S. I., Rabin B. S.: HLA antigens in
ocular cicatrical pemphigoid. Br. J. of Ophthalmology, 1978; 62:
256-267.
5. Jabłońska S., Chorzelski T.: Choroby skóry. PZWL, Warszawa,
1997, 257-258.
6. Razzaque M. S., Foster C. S., Razzaque A. A.: Role of
Collagen-Binding Heat Shock Protein 47 and Transforming Growth
Fac-tor-131 in Conjunctival Scarring in Ocular Cicatricial
Pemphigoid. Investigative Ophthalmology and Visual Sciente,
2003; 44: 1616-1621.
7. Egan C. A., Lazarova Z., Darling T. N., Yee C., Cote T.,
Yancey K. B.: Anti-epiligrin cicatrical pemphigoid and relative
risk for can-cer. Lancet, 2001; Jun.: 9, 357 (9271), 1850-1851.
8. Portacha L., Kęcik T.: Nietypowe postacie pemfigoidu ocznego.
Okulistyka, 2000; 3: 67-69.
9. Portacha L., Żydecki M., Ciszewska J., Zamłyńska A.,
Lewandowski P, Domosławski M.: Pemfigoid jako przyczyna
znacznego upośledzenia ostrości wzroku. Klinika Oczna, 1991; 93:
266267.
10. Foster C. S.: Cicatricial pemphigoid. Trans. Am. Ophthalmol.
Soc., 1986; 84: 527-663.
11. Celis Sanchez J., Lopez Fertando N. i wsp.: Subconjunctival
mitomycin C for the treatment of ocular cicatricial pemphigoid.
Arch. Soc. Esp. Oftalmol., 2002; 77 (9): 501-506.
12. Zurdel J., Aboalchamat B., Zierhut M., Stubiger N.,
Bialasiewicz A., Engelmann K.: Earl y clinical results with
mycophenolate mofetil in immunosuppressive therapy of ocul ar
pemphigoid. Klin. Monatsbl. Augenheilkd., 2001; 218 (4):
222-228.
13. Letko E., Miserocchi E., Daoud Y J., Christen W., Foster C.
S., Ahmed A. R.: A nonrandomized comparison of the clinical
out-come of ocular involvement in patients with mucous membra-ne
(cicatricial) pemphigoid between conventional immunosup-pressive
and intravenous immunoglobulin therapies. Clin. Immunol., 2004;
111 (3): 303-310.
14. Foster C. S., Sainz De La Maza M.: Ocular cicatricial
pemphigoid review. Curr. Opin. All ergy. Clin. Immunol., 2004; 4
(5): 435-439.
15. Power W. J., Neves R. A., Rodriguez A.: Increasing the
diagno-stic yield of conj unctival biops y in pat ients with sus
pected ocular cicatricial pemphigoid. Ophthalmology, 1995; 102
(8):
1158-1163.
Praca wpłynęła do Redakcji 14.10.2005 r. (778).
Zakwalifikowano do druku 14.10.2005 r.
X Jubileuszowe Sympozjum Sekcji Zapobiegania Ślepocie i
Rehabilitacji Słabowidzących PTO, Warszawa, 5-6 listopada 2004
r.
Adres do korespondencji (Reprint requests to):
dr n. med. Joanna Brydak-Godowska
ul. S. Wojciechowskiego 39/103
02-495 Warszawa
|
|
| |
Ryc. 1. Zmiany wczesne. Zrost
spojówkowo-gałkowy w kącie zewnętrznym.
Fig. 1. Early ocular changes in pemfigoid. Conjunctivo-bulbar
adhesion in external angle.
|
|
Ryc. 2. Zmiany zaawansowane. Bliznowacenie
spojówki, przymglenie i owrzodzenie rogówki, wrastanie naczyń
powierzchownych w rogówkę.
Fig. 2. Advanced changes in ocular pemfigoid. Conjunctival
fibrosis, haze and ulcer of the cornea, growing superficial
vessels into cornea.
|
|
|
